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TRANSPORTADORES DE CANGILONES *

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    México Engineering & Material Handling de Méx transportadores de cangilones, elevadores de cangilones Cerrada de la Impresora 8 Col.San Miguel Xochimanga
    52929 México, Edo. de Méx.
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    México Rycemm transportadores de cangilones, cangilones Paseo de la Alteña No. 7 Col.Alteña III, Lomas Verdes
    53120 Naucalpan, Edo. de Méx.
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    México Bandas y Servicios Integrados cangilones Plaza Gustavo Baz No. 13-1 Col.Tlalnepantla
    54000 México, Edo. de Méx.
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    Colombia Almacen Bandas & Bandas Cangilones Calle 13 No. 21 - 35 Col.-
    0 Colombia, Colombia
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    México Polatecnia elevadores de cangilones, Elevadores de cangilones, transportadores, transportadores aeromecanicos Azahares No. 26 102-A Col.Santa María Insurgentes
    6430 México, D.F.
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    México Serv de Ingria y Mantto Metal Mecanico Elevadores de cangilones, TRANSPORTADORES, Transportadores helicoidales, Transportadores de banda 1ra Cda. Cándido navarro No. 344 Col.San Juan Tlihuaca
    02400 México, D.F.
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    México Abamex Ingenieria elevadores de cangilones, transportadores Av. Revolución No. 1579 Col.San Angel
    01000 México, D.F.
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    Estados Unidos Federal Equipment Company Elevadores de cangilones, Transportadores 8200 Bessemer Avenue Col.N!A
    44127 Cleveland, Ohio
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    México Silos y Plantas para Alimentos elevadores de cangilones, elevadores de cangilones Fray Antonio de Segovia No. 1239 Col.Atlas
    44870 Guadalajara, Jal.
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    México Marve Industrial elevadores de cangilones, transportadores Miguel Hidalgo y Costilla NO. 21 Col.Emiliano Zapata 2º Secc
    55270 Ecatepec de Morelos, Edo. de Méx.
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    Colombia RAPISCOL Elevadores de cangilones, Transportadores especiales Carrera 67 No. 58-31 Sur Col.
    0 Bogotá,
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    Argentina MARISA Elevadores a Cangilones Venezuela 75 Col.
    2187 Arteaga, Santa Fe
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    Colombia Reinduflex Bandas transportadoras elevador de cangilones Carrera 68 D No. 16 - 08 Col.-
    0 Colombia, Colombia
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    España Kauman Bandas para elevadores de cangilones Apdo. 68 - Rasela Bugarin, s/n Col.E-36.860 Puenteareas (Ponteved
    0 Eapaña, España
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    México Inamex de Cerveza y Malta Elevadores de cangilones para azúcar, Equipos transportadores Carretera Los Reyes - Texcoco km. 13.3 Col.Poblado de Cuautlalpan
    56250 Texcoco, Estado de México
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    7883 transportadores 2 Unidad
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    México MEXICO GERENTE GENERAL Para 50 TM
    11944 reparación de transportadores 0 TM
    Anual
    México Jefe de Ingeniería
    16156 transportador de cangilones 300000 TM
    Anual
    México SUP.DE PROYECTOS
    16786 Elevador de cangilones 1 Unidad
    Anual
    México Morelos Direccion Carga 2.0 Ton de sal gruesa en 1.0 Hr. a una altura de 3.50 m Ubicacíon del equipo a ...
    19919 transportadores de acero 0 TM
    Anual
    México Distrito Federal Intern Somos una oficina de representación comercial en busca de prospectos, no compramos ni ...
    20006 transportadores de arena 1200 TM
    Anual
    Colombia Estudiante estoy interezado en sabers mas sobre los productos y caracteristicas de las bandas transportadoras ...
    20361 transportadores de banda 12 TM
    Anual
    Guatemala GUATEMALA GERENTE DE TRANSPORTES Y SEGURIDAD datos tecnicos de las distintas bandas transportadoras tanto a gravedad como las electricas.
    22057 transportadores de rodillos electricos 7000 TM
    Anual
    México de mexico gerente de proyectos se requieren transportadores de rodillos para manejo de tuberia de acero de 2 a 16" de diam. en dos secciones ...
    23696 bandas transportadoras 2 Unidad
    Anual
    México gerente de planta
    26378 transportadores de rodillo 12 TM
    Anual
    México Mexico Sub Gerente de Produccion

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    México Habinsa Transportadores y Accesorios Villa Figueroa Mz 32 Lote 12 Col.Desarrollo Urbano Quetzalcóatl
    9700 Iztapalapa, Distrito Federal
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    México Bandas Transportadores y Servicios BTYS Calle 313 No. 526 Col.Nueva Atzacoalco
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    04-Julio-2001
    Sin "cura", la crisis farmacéutica en Acapulco; ya cerraron 250 negocios: SGD
      
         Fuente:  Intélite
    Al menos 250 farmacias de Acapulco, Guerrero, han bajado sus cortinas a causa de la desleal competencia de las cadenas comerciales que ofrecen elevados descuentos y a la falta de financiamiento para las microempresas, además de que los constantes asaltos a tráilers transportadores de medicinas también les afecta, denunció Susana González de Delgadillo, presidenta de la Unión de Propietarios de Farmacias en la entidad. 

    • IMSS e ISSSTE, por ello solicitó el apoyo de las autoridades, 
       
     

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    04-04-2006
    Usos y aplicaciones de las Bentonitas
    Por: Fosfatos Tricalcicos / Fuente: QuimiNet | Sectores relacionados: Agro, Alimenticia, Bebidas, Construcción, Pulpa y Papel, Minería | Productos y Servicios relacionados: Tratamiento de agua

    USOS y APLICACIONES DE LAS BENTONITAS

    La Bentonita es una roca compuesta por más de un tipo de minerales, aunque son las esmectitas sus constituyentes esenciales y las que le confieren sus propiedades características.

    Su definición parte de 1888 en que fueron descubiertas y clasificadas como tales en Fort-Benton, Wyoming, U.S.A., a causa de una bentonita que poseía propiedades muy especiales, particularmente la de hincharse en el agua, dando una masa voluminosa y gelatinosa.

    Las bentonitas son también llamadas "arcillas activadas" debido a su afinidad en ciertas reacciones químicas causada por su excesiva carga negativa.

    Los productos comerciales de bentonitas se clasifican en términos generales como:

    Montmorillonitas: Arcillas esmécticas con una estructura de capas. El ión aluminio predomina en la estructura pero puede ser reemplazado por otro ión metálico formando una gran variedad de minerales.

    Bentonita: Describe generalmente una arcilla compuesta esencialmente de Montmorillonita.

    Bentonita Sódica: Es una Montmorillonita que se encuentra en forma natural y que contiene un alto nivel de iones de sodio. Se hincha al mezclarse con el agua. También se conoce como "Wyoming Bentonita" o "Western Bentonita".

    Bentonita Cálcica: Es una Montmorillonita en la que el catión intercambiable predominante es el calcio. No exhibe la capacidad de hinchamiento de la bentonita sódica, pero tiene propiedades absorbentes. También es llamada "Southern, Texas o Mississippi Bentonita ".

    La denominación Tierras de Fuller tiene que ver con el procesado de aceites. Bajo la denominación de Tierras de Fuller se ofrecen arcillas de composición mineralógica diversa. Lo más habitual es que estén compuestas por esmectitas cálcicas y/o paligorskita, y, menos frecuentemente, sepiolita. Sin embargo, también se han comercializado Tierras de Fuller con ópalo como constituyente más abundante, acompañado de montmorillonita, e incluso con halloysita y caolinita como otros minerales de la arcilla.

    Aplicaciones Industriales

    Las bentonitas propiedades muy amplias y atractivas lo que hace que sus usos sean muy amplios y diversos.

    Sus aplicaciones industriales más importantes son:

    Arenas de moldeo

    La bentonita se utiliza en la fabricación de moldes para fundición, a pesar de que la industria ha empezado a utilizar otras tecnologías y ha ido sustituyendo a las bentonitas por otros productos.

    El proceso conocido como fundición es aquel en el que un metal fundido es vaciado en un molde que tiene la forma del artículo que se va a producir, el cual se obtiene una vez enfriado y solidificado el metal.

    Las arenas de moldeo están compuestas por arena y arcilla, generalmente bentonita, que proporciona cohesión y plasticidad a la mezcla, facilitando su moldeo y dándole resistencia suficiente para conservar la forma adquirida después de retirar el molde y mientras se vierte el material fundido.

    La proporción de las bentonitas en la mezcla varia entre el 5 y el 10%, pudiendo ser ésta tanto sódica como cálcica, según el uso a que se destine el molde. La bentonita sódica se usa en fundiciones de mayor temperatura que la cálcica por ser más estable a altas temperaturas, suelen utilizarse en fundición de acero, hierro dúctil y maleable y en menor medida en la gama de los metales no férreos. Por otro lado la bentonita cálcica facilita la producción de moldes con más complicados detalles y se utiliza, principalmente, en fundición de metales no férreos.

    Las especificaciones desarrolladas por las asociaciones de industrias de fundición para las Bentonitas, abarcan propiedades tales como contenido de humedad, índice de hinchamiento, valor de pH y límite líquido entre otras.

    Lodos de perforación

    A pesar de los numerosos cambios que han tenido las formulaciones de los lodos de perforación, la bentonita sigue utilizándose en gran medida.

    Los lodos de perforación son los fluidos bombeados que circulan a través del pozo mientras este es perforado. Su composición se ajusta a medida que cambian las exigencias, de acuerdo con la profundidad de la perforación y los otros materiales encontrados.

    Las funciones que debe cumplir el lodo de perforación son:

    •  Control de presiones de formación y estabilización de las paredes

    •  Enfriamiento de la herramienta de perforación

    •  Sellamiento o formación de un recubrimiento delgado e impermeable contra la pared del pozo que no dejar filtrar agua en la formación geológica.

    •  Permitir la adición de agentes densificantes

    •  Producción de una presión hidrostática suficiente para estabilizar la pared y conservar en la formación geológica sus fluidos.

    •  Remoción de escombros del fondo del pozo y transporte de los mismos a la superficie.

    •  Soporte de parte del peso del taladro.

    •  Transmisión de potencia hidráulica a la broca

    Una gran variedad de minerales industriales y productos químicos es utilizada en la formación de lodos de perforación, pero siempre, el ingrediente más importante es la Bentonita y su utilización se basa en el incremento de la viscosidad del lodo, que garantiza una efectiva extracción a la superficie de los escombros.

    Peletización

    La bentonita se ha venido desde hace más de cincuenta años como agente aglutinante en la producción de pelets del material previamente pulverizado durante las tareas de separación y concentración.

    Aunque no existen especificaciones estandarizadas para este uso, se emplean bentonitas sódicas, naturales o activadas, puesto que son las únicas que forman buenos pelets con las resistencias en verde y en seco requeridas, así como una resistencia mecánica elevada tras la calcinación.

    Absorbentes

    La elevada superficie específica de la bentonita, le confiere una gran capacidad tanto de absorción como de adsorción. Debido a esto se emplea en decoloración y clarificación de aceites, vinos, sidras, cervezas, etc. Tienen gran importancia en los procesos industriales de purificación de aguas que contengan diferentes tipos de aceites industriales y contaminantes orgánicos.

    Se utiliza además como soporte de productos químicos, como por ejemplo, herbicidas, pesticidas e insecticidas, posibilitando una distribución homogénea del producto tóxico.

    Material de Sellado

    Las bentonitas se pueden utilizar como material de sellado en depósitos de residuos tanto tóxicos y peligrosos, como radiactivos de baja, media y alta actividad. Las bentonitas se utilizan en mezclas de suelos con el fin de disminuir su permeabilidad. De esta forma se impide el escape de gases o lixiviados generados en el depósito.

    El proceso normal consiste en mezclar la arena con bentonitas, aunque recientemente ha surgido una tendencia en el diseño de barreras de impermeabilización basada en geomembranas y geotextiles. Esto se forma mediante una barrera de arcilla compactada ente dos capas, una de geotextil y otra de geomembrana.

    La geomembrana es impermeable, mientras que el geotextil es permeable, de modo que permite a la bentonita hinchar, produciendo la barrera de sellado compactada.

    Esta utilidad de las bentonitas como material de sellado se basa fundamentalmente en algunas de sus propiedades características, como son: su elevada superficie específica, gran capacidad de hinchamiento, buena plasticidad y lubricidad, alta impermeabilidad, baja compresibilidad. Las bentonitas más utilizadas para este fin son las sódicas, por tener mayor capacidad de hinchamiento.

    Tierras Físicas

    En zonas rocosas o volcánicas en que es difícil obtener valores satisfactorios de resistencia es común utilizar Bentonita como agregado al terreno en el que se instalará la puesta a tierra, con el fin de mejorar las descargas.

    Fabricación de jabones

    La Bentonita constituye una carga muy interesante para los jabones, por su poder emulsionante o por su afinidad por las partículas carbonadas al efecto detergente. Entre sus propiedades y ventajas tenemos su gran poder emulsionante y acción detergente debido a la suspensión viscosa del gel que contiene; su capacidad de dispersarse en el agua más rápidamente que los otros jabones por el hecho de contener arcilla en estado coloidal; su propiedad de cambios de base que ablanda las aguas duras y corrige el exceso de álcalis del jabón realizando un efecto autoprotector sobre los tejidos; asi como

    Sus propiedades emulsivas, saponificación más rápida e íntegra de materias grasas; la desecación o envejecimiento mucho menor que en los otros jabones y buena estabilidad después de la obtención rápida del equilibrio del agua y su baja sensibilidad a la deformación y reblandecimiento en el agua caliente.

    Ingeniería Civil

    Las bentonitas se utilizan para cementar fisuras y grietas de rocas, absorbiendo la humedad para impedir que esta produzca derrumbamiento de túneles o excavaciones, para impermeabilizar trincheras, estabilización de charcas, etc.

    Sus principales usos son:

    •  Aumenta la capacidad del cemento de ser trabajado y su plasticidad.

    •  Ayuda a la estabilización y soporte en la construcción de túneles.

    •  Como lubricante y rellenando grietas en tuberías

    •  Como soporte de excavaciones.

    •  Creación de membranas impermeables en torno a barreras en el suelo

    •  En las obras puede ayudar a evitar el desplome de paredes lubricándolas con lechadas de bentonita.

    •  Proporciona seguridad en el caso de rotura de cables enterrados en tomas de tierra.

    En excavaciones, los barros de bentonita son usados para proveer soportes de paredes no mecánico. Los barros de bentonita también pueden ser usadas como un lubricante para el hinchamiento del molde, perforación de pilotes y fundaciones similares. También son usadas en una gran variedad de materiales de construcción incluyendo ladrillos, cemento portland, productos de yeso, caños para cloacas y azulejos.

    Alimentación animal

    La Bentonita tiene aplicaciones en la preparación de alimentos concentrados para animales, como adsorbente de toxinas, como aglutinante en los procesos de peletización o formación de gránulos y como aditivo nutricional.

    Su aplicación como ligante en la fabricación de alimentos pelletizados para animales se emplea ampliamente en la alimentación de pollos, cerdos, pavos, cabras, corderos, y ganado vacuno. Actúa como ligante y sirve de soporte de vitaminas, sales minerales, antibióticos y de otros aditivos

    Recientemente se empezó a incorporar a la alimentación de aves de corral reportándose importantes beneficios como el incremento de la producción de huevos, su tamaño y el endurecimiento de su cáscara.

    La bentonita tiene una doble misión: actúa como promotor del crecimiento y como atrapador de toxinas. Esto se debe a que el alimento mezclado con bentonita, debido a su gran capacidad de adsorción, permanece más tiempo en la zona intestinal, la arcilla adsorbe el exceso de agua, y hace que los nutrientes permanezcan más tiempo en el estómago, siendo mayor su producción. Por otro lado adsorben toxinas, no pudiendo éstas, por tanto, atravesar las paredes intestinales. La mayor adsorción de agua de los nutrientes, además, hace que los excrementos sean menos húmedos, así los lechos permanecen más tiempo limpios y se reduce la probabilidad de epidemias y la proliferación de moscas y parásitos.

    Es un agente natural adsorbente de toxinas especialmente de aflatoxina. Actúa por aspersión sobre los granos de cereales, oleaginosas y sus subproductos, impidiendo la proliferación de hongos causados por la humedad y la temperatura y, eliminando las toxinas, para lo cual utiliza su alto poder astringente, su gran capacidad de adherencia y su condición fungicida.

    Al ponerse en contacto con el agua y los jugos digestivos, ejerce una acción destoxificadora en el tracto intestinal del animal, formando un complejo indisoluble y estable entre las micotoxinas y la bentonita que al no ser asimilable se elimina con las heces.

    Como aglutinante, no transmite sabor ni olor a los alimentos y ofrece un excelente comportamiento en la fabricación de pelets o gránulos actuando como lubricante y aumentando la dureza.

    Como aditivo nutricional favorece la interacción con proteínas, péptidos y aminoácidos a través de enlaces débiles, mejorando los rendimientos zootécnicos. además se comporta cono vehículo para el suministro de vitaminas, minerales, antibióticos y otros suplementos alimenticios.

    Catálisis

    Son muchas las aplicaciones de las arcillas como catalizadores en diferentes procesos químicos. Así, son utilizadas en reacciones de desulfuración de gasolina, isomerización de terpenos, polimerización de olefinas, cracking de petróleo, etc.

    Las propiedades catalíticas de las bentonitas son resultado directo de su elevada superficie específica y localización de centros ácidos (activación ácida).

    Por esta razón la búsqueda de la maximización de la superficie específica es una línea habitual de investigación y aplicación de arcillas.

    Industria farmacéutica

    Desde hace tiempo las bentonitas se vienen usando como excipiente por la industria farmacéutica debido a que no son toxicas ni irritantes. Gracias a que no pueden ser absorbidas por el cuerpo humano se utilizan para la elaboración de preparaciones tanto de uso tópico como oral. Se utiliza como adsorbente, estabilizante, espesante, agente suspensor y como modificador de la viscosidad.

    Su principal uso es la preparación de suspensiones tópicas, geles y soluciones.

    Clarificación de vinos y jugos

    La clarificación artificial o provocada, en contraposición a las clarificación espontánea que se produce naturalmente en los vinos, tiene por fin la obtención en tiempo más o menos breve, la limpidez del vino.

    La clarificación artificial consiste en el agregado de determinadas substancias en estado coloidal, las cuales al coagular y flocular, arrastran por acción fisico-química a los compuestos coloidales del vino. Estas sustancias empleadas para clarificar los vinos, se llama clarificantes.

    La Bentonita es el clarificante de mayor difusión , debido a su bajo costo, ser totalmente inerte, inalterable, de fácil aplicación y notable acción estabilizadora sobre el vino.

    Los mismos criterios resultan aplicables para la clarificación de jugos en general y de frutas en especial.

    Otros usos

    Además de los usos campos de aplicación industrial indicados anteriormente, las bentonitas se utilizan:

    •  Como abrasivos (estabilizador de arco, formador de escoria, como auxiliar de extrusión, etc.)

    •  Como absorbente: se aplica en la industria de los absorbentes en cama de mascotas y como desecante.

    •  Como portadores de pesticidas y otros biocidas

    •  En agricultura para mejorar las propiedades de suelos arenosos o ácidos, asi mismo se utilizan esmetitas sódicas para recubrir ciertos tipos de semillas, de forma que su tamaño aumente, y resulte más fácil su distribución mecánica, a la vez que se mejora la germinación.

    •  En aplicaciones cerámicas como agente de suspensión y plastificante en vidrios. P

    •  En electrodos para soldadura como estabilizadores del arco, protectores de grupos de soldaduras, agentes de fundición y modificadores de escoria

    •  En la industria del papel (desteñir el papel reciclado, control de pitch, clarificación de aguas servidas, auxiliar de retención, cobertura, papel de copia sin carbón, etc.)

    •  En pinturas son usadas en pinturas tixotrópicas o impermeables.

    •  En porcelanas eléctricas la bentonita es usada como un plastificante que incrementa la resistencia en seco y quemado y reduce la absorción

    •  Para desarrollar el color en leucocolorantes, en papeles autocopiativos, se utilizan bentonitas activadas con ácido.

    •  Para la fabricación de pinturas, grasas, lubricantes, plásticos, cosméticos, se utilizan arcillas organofílicas, capaces de hinchar y dispersarse en disolventes orgánicos, y utilizarse, por lo tanto, como agentes gelificantes, tixotrópicos o emulsionantes.

    •  Para pesticidas y otros biocidas son ampliamente usadas como transportadores en seco y diluyentes.

    •  Para plásticos la bentonita reduce la permeabilidad del gas en películas plásticas

    Fosfatos Tricálcicos es una empresa mexicana líder en la producción de Bentonnitas para todo tipo de aplicaciones. Si desea una muestra sin costo de alguna Bentonita en lo particular que utilice en sus procesos productivos o mayor información al respecto, por favor haga clic aquí

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    26-04-2006
    Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos farmacéuticos administrados oralmente
    Por: FDA / Fuente: QuimiNet | Sectores relacionados: Farmacéutica | Productos y Servicios relacionados: Calidad y certificación

    Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos farmacéuticos administrados oralmente - consideraciones generales

    Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos
    Administración de Alimentos y Medicamentos
    Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (sus siglas en inglés es CDER)
    Octubre del año 2000

    Índice

    I. INTRODUCCIÓN

    II. ANTECEDENTES

    A. GENERAL

    B. BIODISPONIBILIDAD

    C. BIOEQUIVALENCIA

    III. MÉTODOS PARA DOCUMENTAR LA BA Y LA BE

    A. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS

    B. ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS

    C. ESTUDIOS CLÍNICOS COMPARATIVOS

    D. ESTUDIOS IN VITRO

    IV. COMPARACIÓN DE MEDIDAS DE BA EN ESTUDIOS DE BE

    V. DOCUMENTACIÓN DE BA Y BE

    A. SOLUCIONES

    B. SUSPENSIONES

    C. PRODUCTOS DE LIBERACIÓN INMEDIATA: CÁPSULAS Y COMPRIMIDOS

    D. PRODUCTOS DE LIBERACIÓN MODIFICADA

    E. FORMULACIONES FARMACÉUTICAS VARIAS

    VI. TEMAS ESPECIALES

    A. ESTUDIOS DE EFECTOS A ALIMENTOS

    B. FRACCIONES A MEDIRSE

    C. FÁRMACOS CON UNA SEMIVIDA LARGA

    D. PRIMER PUNTO DE Cmax

    E. FÁRMACOS ADMINISTRADOS ORALMENTE INDICADOS PARA ACCIÓN LOCAL

    F. FÁRMACOS DE RANGO TERAPÉUTICO ESTRECHO

    APÉNDICE 1: Lista de guías que serán reemplazadas

    APÉNDICE 2: Diseño y manejo de datos de los estudios farmacocinéticos en general

     

    GUÍA PARA LA INDUSTRIA

    Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos farmacéuticos administrados oralmente - consideraciones generales

    Esta guía representa la opinión actual de la Administración de Alimentos y Medicamentos sobre este tema. No crea ni confiere ningún derecho para ni sobre ninguna persona y no funciona para obligar a la FDA o al público. Se podrá utilizar un enfoque alternativo si tal enfoque satisface los requisitos de los estatutos y regulaciones aplicables.

    I. INTRODUCCIÓN

    El propósito de esta guía es proveer recomendaciones a los patrocinadores y/o solicitantes que piensen incluir información de biodisponibilidad ( bioavailability , BA) y bioequivalencia ( bioequivalence , BE) para productos farmacéuticos administrados oralmente en las solicitudes de nuevos fármacos nuevos en fase de investigación clínica ( investigational new drug , IND), solicitudes de autorización de fármacos nuevos ( new drug applications , NDA), solicitudes de autorización abreviadas de fármacos nuevos ( abbreviated new drug applications , ANDA) y sus suplementos. Esta guía se enfoca en cómo cumplir los requisitos de BA y BE establecidos en 21 CFR parte 320 aplicados para las formulaciones farmacéuticas indicadas para administración oral 2 . La guía también es aplicable generalmente a productos farmacéuticos no administrados oralmente cuya dependencia de las medidas de exposición sistémica es apta para documentar la BA y la BE (p.ej., sistemas de administración transdérmica y ciertos productos farmacéuticos rectales y nasales). La guía debería ser útil para los solicitantes que piensen realizar estudios de BA y BE durante el período de IND para una NDA, estudios de BE destinados para presentarse en una ANDA y estudios de BE realizados en el período posterior a la aprobación para determinados cambios tanto en NDA como ANDA 3 .

    Esta guía está diseñada para reducir la necesidad de guías de BA/BE específicas de fármacos de la FDA. En consecuencia, esta guía reemplaza a varias guías de BE específicas de fármacos publicadas previamente por la FDA (véase la lista en el Apéndice 1). En raras ocasiones, la FDA podrá optar por proveer guías de BA/BE adicionales para productos farmacéuticos específicos. 1

    II. ANTECEDENTES

    A. General

    Los estudios para medir la BA y/o establecer la BE de un producto son elementos importantes de apoyo para las IND, NDA, ANDA y sus suplementos. Como parte de las IND y NDA para productos farmacéuticos administrados oralmente, los estudios de BA se enfocan en determinar el proceso mediante el cual se libera un fármaco de formulación farmacéutica oral y se traslada al sitio de acción. Los datos de BA proveen un cálculo de la fracción absorbida del fármaco, así como su posterior distribución y eliminación. Por lo general se puede documentar la BA por medio de un perfil de exposición sistémica obtenido midiendo la concentración del fármaco y/o su metabolito en la circulación sistémica a lo largo del tiempo. El perfil de exposición sistémica determinado durante los ensayos clínicos en el período de la IND puede servir como referencia para los estudios de BE posteriores.

    Los estudios para establecer la BE entre dos productos son importantes para determinados cambios antes de la aprobación de un producto pionero en las presentaciones de NDA y ANDA, y ante determinados cambios posteriores a la aprobación en las NDA y ANDA. En los estudios de BE, el solicitante compara el perfil de exposición sistémica de un fármaco en estudio con el de un fármaco de referencia. Para que dos productos farmacéuticos administrados oralmente sean bioequivalentes, el ingrediente activo o fracción activa del fármaco en estudio debería mostrar la misma velocidad y la misma medida de absorción que el fármaco de referencia.

    Los reglamentos requieren estudios tanto de BA como de BE, según el tipo de solicitud presentada. Bajo 21 CFR 314.94, se requiere información de BE para verificar la equivalencia terapéutica entre un fármaco en estudio farmacéuticamente equivalente y un fármaco autorizado de referencia. Los requisitos reguladores para documentar la BA y la BE están provistos en 21 CFR parte 320, que contiene dos subpartes. La subparte A cubre las disposiciones generales, mientras que la subparte B contiene 18 secciones que describen los siguientes requisitos generales de BA/BE:

    · Requisitos para la presentación de los de BA y BE (320.21)

    · Criterios para la exención de un estudio de BA o BE in vivo (320.22)

    · Base para la demostración de BA o BE in vivo (320.23)

    · Tipos de evidencia para establecer BA o BE (320.24)

    · Pautas para realizar estudios de BA in vivo (320.25)

    · Pautas para el diseño de estudios de BA de dosis única (320.26)

    · Pautas para el diseño de estudios de BA in vivo de dosis múltiples (320.27)

    · Correlaciones de la BA con un efecto farmacológico inmediato o evidencia clínica (320.28)

    · Métodos analíticos para un estudio de BA in vivo (320.29)

    · Preguntas sobre los requisitos de BA y BE y revisión de protocolos por la FDA (320.30)

    · Aplicabilidad de los requisitos de una solicitud de IND (320.31)

    · Procedimientos para el establecimiento y enmienda de un requisito de BE (320.32)

    · Criterios y evidencia para evaluar problemas de BE reales o potenciales (320.33)

    · Requisitos para pruebas de lotes y certificación por la FDA (320.34)

    · Requisitos para pruebas de lotes in vitro de cada lote (320.35)

    · Requisitos para el mantenimiento de la documentación de las pruebas de BE (320.36)

    · Retención de muestras de BA (320.38)

    · Retención de muestras de BE (320.63)

    B. Biodisponibilidad

    En 21 CFR 320.1 se define la biodisponibilidad como _ la velocidad y la medida en que se absorbe el ingrediente activo o la fracción activa de un fármaco y se hace disponible en el sitio de acción. Para los productos farmacéuticos no destinados a ser absorbidos en la corriente sanguínea, se puede evaluar la biodisponibilidad por medio de mediciones indicadas para reflejar la velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fracción activa se hace disponible en el sitio de acción _ . Esta definición enfoca los procesos por los cuales se liberan los ingredientes activos o las fracciones activas de una formulación farmacéutica oral y se desplazan al sitio de acción.

    Desde una perspectiva farmacocinética, los datos de BA para una formulación dada proveen un cálculo de la fracción relativa de la dosis administrada oralmente absorbida en la circulación sistémica cuando se comparan con los datos de BA para una formulación farmacéutica en solución, suspensión o intravenosa (21 CFR 320.25 (d) (2) y (3)). Además, los estudios de BA proveen otra información farmacocinética útil en relación con la distribución, la eliminación, los efectos de los nutrientes en la absorción del fármaco, la proporcionalidad de la dosis, la linealidad farmacocinética de las fracciones activas y, donde corresponda, las fracciones inactivas. Los datos de BA también pueden proveer información indirecta acerca de las propiedades de una sustancia del fármaco antes de entrar en la circulación sistémica, tal como la permeabilidad y la influencia de enzimas y/o transportadores presistémicos (p.ej.,
    glucoproteína-p).

    Se puede documentar la BA para productos farmacéuticos administrados oralmente desarrollando un perfil de exposición sistémica obtenido midiendo la concentración de ingredientes activos y/o fracciones activas y, cuando corresponda, sus metabolitos activos a lo largo del tiempo en muestras obtenidas de la circulación sistémica. Los patrones de exposición sistémica reflejan tanto la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento así como una serie de posibles acciones presistémicas/sistémicas después de la liberación del fármaco. Se debería realizar estudios comparativos adicionales para entender la contribución relativa de estos procesos al patrón de exposición sistémica.

    Un objetivo regulador es el de evaluar, mediante estudios de BA diseñados apropiadamente, el desempeño de las formulaciones utilizadas en los ensayos clínicos que proveen evidencia de inocuidad y eficacia (21 CFR 320.25(d)(1)). Es posible optimizar el desempeño de la formulación farmacéutica del ensayo clínico, en el contexto de demostrar inocuidad y eficacia, antes de comercializar un fármaco. Se puede utilizar los perfiles de exposición sistémica del material del ensayo clínico como referencia para cambios posteriores en la formulación, y por lo tanto pueden ser útiles como referencia para futuros estudios de BE.

    Aunque los estudios de BA tienen muchos objetivos farmacocinéticos que van más allá del desempeño de la formulación según lo descrito anteriormente, debería tenerse en cuenta que las secciones posteriores de esta guía se enfocan en el uso de estudios relativos de BA (denominados estudios de BA de calidad del producto) y, en particular, estudios de BE como un medio para documentar la calidad del producto. El desempeño in vivo , en términos de BA/BE, puede considerarse un aspecto de la calidad del producto que provee un enlace con el desempeño del fármaco utilizado en los ensayos clínicos, y por lo tanto con la base de datos que contiene evidencia de inocuidad y eficacia.

    C. Bioequivalencia

    En 21 CFR 320.1 se define la bioequivalencia como "la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fracción activa de equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se hace disponible en el sitio de acción farmacológico cuando se administran en la misma dosis molar bajo condiciones similares en un estudio diseñado apropiadamente". Según lo observado en las definiciones estatutarias, tanto la BE como la BA de calidad del producto se enfocan en la liberación de una sustancia farmacológica de un medicamento y su absorción posterior en la circulación sistémica. Por este motivo, se seguirán generalmente enfoques similares para medir la BA en una NDA para demostrar la BE para una NDA o ANDA. El establecimiento de BA de calidad del producto es un esfuerzo de referencia con comparaciones a una formulación en solución oral, suspensión oral o intravenosa. Por el contrario, por lo general la demostración de BE es una prueba comparativa más formal que utiliza criterios especificados para las comparaciones y límites de BE predeterminados para los criterios.

      1. IND/NDA

      La documentación de BE puede ser útil durante el período de IND/NDA para establecer enlaces entre (1) las formulaciones de los ensayos clínicos iniciales y tardíos; (2) las formulaciones utilizadas en estudios de estabilidad y en los ensayos clínicos, de ser diferentes; (3) las formulaciones de los ensayos clínicos y el fármaco que va a ser comercializado y (4) otras comparaciones, según corresponda. En cada comparación, la nueva formulación o el nuevo método de fabricación es el producto de prueba, y la formulación o método de fabricación anterior es el producto de referencia. La necesidad de volver a documentar la BE durante el período de IND por lo general queda a discreción del patrocinador, que tal vez desee utilizar los principios de las guías relevantes (en esta guía, véanse las secciones II.C.3., Cambios posteriores a la aprobación, y III.D. Estudios in vitro) para determinar cuándo los cambios en componentes, composición y/o método de fabricación sugieren la necesidad de realizar estudios in vitro y/o in vivo adicionales.

      Es posible que un producto de prueba no alcance los límites de BE porque el producto de prueba tiene medidas más altas o más bajas de velocidad y medida de absorción en comparación con el producto de referencia o porque el desempeño de la prueba o la referencia es más variable. En algunos casos, puede surgir la indocumentación de BE debido a la presencia de un número inadecuado de sujetos en el estudio en relación con la magnitud de la variabilidad intraindividual, no a una BA relativa alta o baja del producto en estudio. El diseño y la realización adecuados de un estudio de BE facilitarán la comprensión de las causas de indocumentación de BE.

      Cuando el producto de prueba genera niveles en plasma que están significativamente por encima de los del producto de referencia, la inquietud reguladora no es el fracaso terapéutico, sino la competencia de la base de datos de inocuidad del producto de prueba. Cuando el producto de prueba tiene niveles sustancialmente menores que los del producto de referencia, la inquietud reguladora se centra en la eficacia terapéutica. Cuando aumenta la variabilidad del producto de prueba, la inquietud reguladora tiene que ver tanto con la inocuidad como con la eficacia, porque puede sugerir que el producto de prueba no funciona tan bien como el producto de referencia, y el producto de prueba puede ser demasiado variable para ser útil clínicamente.

      El mapeo correcto de las curvas individuales de respuesta con respecto a la dosis o respuesta con respecto a la concentración es útil en situaciones donde el fármaco tiene niveles en plasma más altos o más bajos que el producto de referencia y están fuera de los límites de BE habituales. Ante la ausencia de datos individuales, es posible que los datos de respuesta con relación a la dosis o respuesta con relación a la concentración de la población adquiridos a lo largo de un rango de dosis, incluyendo dosis por encima de las dosis terapéuticas recomendadas, sean suficientes para demostrar que el aumento en los niveles plasmáticos no estaría acompañado por un riesgo adicional. Asimismo, es posible que las relaciones de respuesta con respecto a la dosis o a concentración de la población observadas a lo largo de un rango de dosis más bajas, incluyendo dosis por debajo de las dosis terapéuticas recomendadas, demuestren que los niveles reducidos del producto de prueba en comparación con el producto de referencia están asociados con una eficacia suficiente. En cualquier caso, corresponde al patrocinador el peso de la responsabilidad de demostrar la suficiencia de los datos de respuesta con relación a la dosis o respuesta con relación a la concentración del ensayo clínico para proveer evidencia de equivalencia terapéutica. Ante la ausencia de esta evidencia, la indocumentación de la BE puede sugerir la necesidad de una reformulación, un cambio en el método de fabricación del producto de prueba y/o una repetición del estudio de BE.

      2. ANDA

      Los estudios de BE constituyen un componente crítico de las presentaciones de ANDA. El propósito de estos estudios es demostrar la BE entre un fármaco genérico farmacéuticamente equivalente y el fármaco autorizado de referencia correspondiente (21 CFR 314.94 (a)(7)). Junto con la determinación de equivalencia farmacéutica, el establecimiento de BE permite llegar a una conclusión reguladora acerca de la equivalencia terapéutica.

      3. Cambios posteriores a la aprobación

      Se provee información acerca de los tipos de estudios de disolución in vitro y de BE in vivo que deben realizarse para los productos farmacéuticos de liberación inmediata y modificada aprobados como NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobación especificados en las guías para la industria de la FDA tituladas SUPAC-IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-IR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata: aumento en escala y cambios posteriores a la aprobación: química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] (noviembre de 1995) ; y SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-MR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación modificada: aumento en escala y cambios posteriores a la aprobación: química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] (septiembre de 1997). Ante la presencia de determinados cambios importantes en los componentes, la composición y/o el método de fabricación después de la aprobación, se tendrá que volver a demostrar la BE in vivo . Para las NDA aprobadas, se deberá comparar el fármaco después del cambio con el fármaco antes del cambio. Para las ANDA aprobadas, se deberá comparar el fármaco después del cambio con el fármaco autorizado de referencia. Bajo la sección 506A(c)(2)(B) de la Ley federal de alimentos, medicamentos y cosméticos, se deberá presentar los cambios posteriores a la aprobación que requieran completar estudios de acuerdo con 21 CFR parte 320 en un suplemento, y la FDA deberá aprobarlos antes de distribuir los productos farmacéuticos fabricados con el cambio.

    III. MÉTODOS PARA DOCUMENTAR LA BA Y LA BE

    Según lo indicado en 21 CFR 320.24, se puede utilizar varios métodos in vivo e in vitro para medir la BA de calidad del producto y establecer la BE. En orden de preferencia descendente, estos métodos incluyen estudios farmacocinéticos, estudios farmacodinámicos, estudios clínicos y estudios in vitro. Estos enfoques generales se discuten en las siguientes secciones de esta guía. La BA de calidad de producto y la BE dependen con frecuencia de medidas farmacocinéticas tales como AUC y Cmax que reflejan la exposición sistémica.

        A. Estudios farmacocinéticos

          1. Consideraciones generales

          Las definiciones estatutarias de BA y BE, expresadas en términos de velocidad y medida de absorción del ingrediente activo o la fracción activa en el sitio de acción, enfatizan el uso de medidas farmacocinéticas en una matriz biológica accesible como la sangre, el plasma y/o el suero para indicar la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica 4 . Este enfoque se apoya en el entendimiento de que por lo general no es posible medir la fracción activa o el ingrediente activo en el sitio de acción y, además, que existe cierta relación entre la eficacia/inocuidad y la concentración de la fracción activa y/o su metabolito o metabolitos importantes en la circulación sistémica. Para medir la BA de calidad del producto y establecer la BE, se podrá considerar la confianza de las mediciones farmacocinéticas como un bioensayo que evalúa la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica. Un estudio típico se realiza como estudio cruzado. En este tipo de estudio, se supone que la eliminación, el volumen de distribución y la absorción, según lo determinado por variables fisiológicas (p.ej., vaciado gástrico, movilidad, pH) tienen menos variabilidad entre ocasiones en comparación con la variabilidad que resulta del desempeño de la formulación. Por lo tanto, se puede determinar diferencias entre los dos productos debido a factores de formulación. 2

    2. Estudio preliminar

    Si el patrocinador así lo desea, podrá realizar un estudio preliminar en un pequeño número de sujetos antes de proceder con un estudio completo de BE. Se puede utilizar el estudio para validar la metodología analítica, evaluar la variabilidad, optimizar los intervalos de tiempo de recogida de las muestras y proveer información adicional. Por ejemplo, para los fármacos convencionales de liberación inmediata, la sincronización cuidadosa de las muestras iniciales podría evitar el descubrimiento posterior en un estudio a escala completa de que la primera recogida de muestras ocurre después del pico de concentración plasmática. Para los fármacos de liberación modificada, un estudio preliminar puede ayudar a determinar el régimen de muestreo para evaluar el tiempo de inicio y el vaciamiento posológico. Un estudio piloto que documenta la BE podrá ser aceptable, siempre y cuando su diseño y ejecución sean apropiados y un número suficiente de sujetos (p.ej., 12) hayan completado el estudio.

    3. Estudios fundamentales de bioequivalencia

    Se proveen recomendaciones generales para un estudio de BE estándar basado en mediciones farmacocinéticas en el Apéndice 2.

    4. Diseños de estudios no reiterados

    Se recomiendan diseños de estudios no reiterados para los estudios de BE de la mayoría de las formulaciones farmacéuticas de liberación inmediata administradas oralmente. No obstante, los patrocinadores y/o solicitantes tienen la opción de usar diseños reiterados para estudios de BE de estos productos farmacéuticos. La sección III.A.5 más adelante describe estos estudios. En la sección IV se trata el método recomendado para el análisis de estudios no reiterados o reiterados para establecer la BE. El Apéndice 2 provee recomendaciones generales para diseños de estudio no reiterados.

    5. Diseños de estudios reiterados

    Se recomiendan diseños de estudios reiterados para estudios de BE de formulaciones posológicas de liberación modificada y productos farmacéuticos altamente variables (coeficiente de variación de variabilidad intraindividual ≥ 30%), incluyendo aquellos fármacos que son de liberación inmediata, liberación modificada y otros productos farmacéuticos de administración oral. En la sección IV se trata el método recomendado para el análisis de estudios reiterados para establecer la BE.

    Los diseños de estudios reiterados ofrecen varias ventajas científicas en comparación con los diseños no reiterados. Las ventajas de los diseños de estudios reiterados son que (1) permiten comparaciones de varianzas intraindividual para los productos de prueba y refe